Son parcours artistique débute en 1965 avec des études d'architecture à l'École nationale supérieure des beaux-arts de Strasbourg, où il découvre la photographie. En 1968, il intègre le centre national de la photographie (CNP) à Paris.
Dans les années 70, Kieffer se tourne vers l'art numérique. Il travaille avec des ordinateurs de pointe et des programmes d'époque pour créer des œuvres originales. À partir de 1978, il utilise la technique de la fractale pour produire des images complexes et spectaculaires, qui font sensation dans le monde de l'art contemporain.
En 1980, Guy André Kieffer présente ses premières expositions à Paris et aux États-Unis. Il continue à travailler sur la fractale pendant plusieurs années et à développer de nouvelles techniques numériques, comme le calcul formel et la simulation dynamique.
En 1986, il rejoint l'École nationale supérieure des beaux-arts de Paris en tant que professeur de photographie.
Dans les années 90, Kieffer continue à explorer la fractale et à expérimenter avec de nouvelles technologies numériques, telles que l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) et le scanning électronique de focale variable (SEM).
En 2000, il présente une rétrospective de ses travaux à la Fondation Cartier pour l'art contemporain à Paris. Le catalogue de cette exposition reçoit un prix du meilleur livre d'art de l'année.
Kieffer continue à travailler actuellement en tant qu'artiste indépendant et il est reconnu comme l'un des précurseurs de l'art numérique contemporain. Ses œuvres sont exposées dans de nombreuses institutions artistiques et muséales à travers le monde, notamment la National Gallery of Victoria (Australie), le Musée national d'Art moderne (France) et le Museum of Modern Art (États-Unis).