Après avoir travaillé dans le monde du cinéma et des effets spéciaux pendant plusieurs années, Del Toro a fait ses débuts en tant que réalisateur avec "Cronos" en 1993, un film qui a reçu des critiques positives et a été sélectionné pour concourir à la Palme d'or au Festival de Cannes.
En 2001, Del Toro a réalisé "Le Fantôme de l'Opéra", une adaptation cinématographique du célèbre musical français, qui a connu un grand succès commercial et critique. L'année suivante, il a sorti "Blade 2", un film de super-héros qui a également reçu des critiques positives.
En 2004, Del Toro a réalisé "Hellboy", une adaptation cinématographique du comics homonyme, suivi par son suite, "Hellboy 2 : L'armée d'argent" en 2008. Ces deux films ont reçu des critiques mitigées mais ont également connu un certain succès commercial.
En 2013, Del Toro a sorti "Pacific Rim", un film de science-fiction qui a connu un grand succès critique et commercial et a permis à Del Toro d'affirmer sa maîtrise du genre fantastique. L'année suivante, il a réalisé "Le Labyrinthe de la peur", une adaptation cinématographique de l'œuvre littéraire d'Antonio Di Benedetto.
En 2017, Del Toro a réalisé "La Forme de l'eau", un film fantastique qui a reçu un grand nombre de critiques positives et a remporté plusieurs prix prestigieux, dont le prix Oscar du meilleur film et du meilleur réalisateur.
Del Toro est également connu pour son activité dans la production de films et pour sa collaboration avec d'autres réalisateurs comme Alfonso Cuarón et Alejandro González Iñárritu. Il a également travaillé sur des projets télévisés, notamment l'adaptation de "La Forme de l'eau" en série télévisée pour Netflix.
En plus de son travail cinématographique, Del Toro est un collectionneur passionné d'objets fantastiques et de créatures mythologiques, ce qui sert de source d'inspiration pour ses films. Il est également connu pour sa sensibilité envers les causes sociales et écologiques.