En 2004, il coécrit avec Frédéric Jardin et réalise son premier court métrage, "Le Cahier du père Noël". L'année suivante, il écrit le scénario et réalise un autre court métrage, "Pas de bruit dans la forêt".
En 2010, il coécrit avec Jardin et réalise son premier long métrage, "La Fille du puisatier", qui est sélectionné au Festival de Cannes. L'année suivante, il réalise un épisode de la série télévisée "Mafiosa".
En 2014, il coécrit avec Jardin et réalise son deuxième long métrage, "Le Grand Partage", qui est également sélectionné au Festival de Cannes. L'année suivante, il réalise un épisode de la série télévisée "The Art of More".
En 2016, il coécrit avec Jardin et réalise son troisième long métrage, "La Fille de Brest", qui est sélectionné au Festival de Cannes. L'année suivante, il réalise un épisode de la série télévisée "Famille d'accueil".
En 2018, il coécrit avec Jardin et réalise son quatrième long métrage, "Les Tuche 4", qui est sélectionné au Festival de Cannes. L'année suivante, il réalise un épisode de la série télévisée "Section de recherches".
En 2020, il coécrit avec Jardin et réalise son cinquième long métrage, "Les Tuche 5", qui est sélectionné au Festival de Cannes. L'année suivante, il réalise un épisode de la série télévisée "Baron noir".
Guillaume Seznec est reconnu pour son style cinématographique original et pour sa collaboration constante avec Frédéric Jardin. Son travail a été récompensé par plusieurs prix, notamment le Grand Prix de la Semaine de la Critique au Festival de Cannes en 2014 pour "Le Grand Partage".