Après des études d'arts appliqués à l'École supérieure d'arts graphiques de Paris, il se tourne vers la réalisation de publicités et de clips vidéo. Son travail attire l'attention en 1994 avec le clip "Kiss Me" de Björk, qui utilise des techniques innovantes telles que la prise de vue en arrière-plan ou la distorsion temporelle.
En 1995, il réalise son premier long métrage, "La Science des rêves", une comédie romantique fantastique qui reçoit un accueil critique favorable et propulse Gondry au premier plan de la scène cinématographique indépendante. Son deuxième film, "Eternal Sunshine of the Spotless Mind" (2004), est considéré comme l'un des meilleurs films de science-fiction américains, et est nommé à l'Oscar du meilleur scénario original.
En plus de ses films de fiction, Gondry a réalisé de nombreux clips musicaux pour des artistes tels que Daft Punk, The White Stripes, Foo Fighters, Paul McCartney et Björk. Il est également connu pour son travail sur les albums de Foo Fighters "Echoes, Silence, Patience & Grace" (2007) et "Wasting Light" (2011), réalisés entièrement dans sa maison d'enregistrement.
En 2014, il réalise le documentaire "Is the Man Who Is Tall Happy?", qui suit une corrélation entre l'œuvre de Paul McCartney et les théories du mathématicien Benoît Mandelbrot. L'année suivante, Gondry co-écrit et coproduit la comédie dramatique "Mood Indigo" de Michel Gondry (en), qui est sélectionnée en compétition au Festival de Cannes 2013.
En plus de sa carrière cinématographique, Gondry est également un musicien accompli et a formé plusieurs groupes tels que "Ooh-Là -Là ", "The Fountainheads" et "Superhero". Il a également sorti un album solo en 2017 intitulé "Jazz and Melt".
Enfin, il est membre de la société des réalisateurs-scénaristes (WGA) et membre associé du DGA. En 2014, il reçoit le César d'honneur pour l'ensemble de son œuvre.