Né à Fort Leavenworth, au Kansas, il fut diplômé de l'Académie militaire des États-Unis en 1861. Il entra dans l'United States Army peu après son entrée à l'académie et combattit durant la guerre civile américaine où il se distingua à la bataille de Gettysburg.
Après la guerre, Custer fut affecté dans des régions occidentales pour protéger les colons blancs contre les Amérindiens, qui étaient en grande partie mécontents de la perte de leurs terres à la suite du traité de Fort Laramie. Il devint connu pour sa tactique audacieuse qui consistait à utiliser des chevaux rapides et à attaquer ses ennemis en massant ses forces.
En 1874, Custer prit part à l'expédition de Black Hills dans les Black Hills du Dakota du Sud, où il découvrit le gisement d'or de Deadwood. Les Amérindiens des Sioux et des Cheyennes ne voulaient pas la présence de ces colons blancs sur leurs terres.
En juin 1876, Custer commandait les septième et septième régiments de cavalerie lorsque l'on apprit que des groupes d'Amérindiens s'étaient regroupés à Little Bighorn dans le Montana pour repousser la colonisation blanche. Custer réunit ses hommes et partit pour rencontrer les Amérindiens avec environ 600 soldats, ce qui était considéré comme une force insuffisante pour affronter plusieurs milliers d'Amérindiens.
Le lendemain, le sixième et septième régiments de cavalerie furent détruits par les Amérindiens dans la bataille de Little Bighorn. Custer fut tué avec ses hommes. La victoire des Amérindiens à la bataille de Little Bighorn eut pour conséquence l'accroissement de la pression sur leurs terres, qui finalement aboutit à la déportation de nombreuses tribus vers les réserves indiennes.
Custer est souvent perçu comme un héros ou comme un impétueux général trop confiant dans ses forces, mais il reste l'un des militaires américains les plus connus en raison de la bataille de Little Bighorn qui lui a coûté la vie.