Frank Gore a grandi à Miami, en Floride. Il fréquente la Miami Carol City Senior High School où il pratique le football américain et le basket-ball. Lorsqu'il termine ses études secondaires, Gore est engagé par les Miami Hurricanes de l'université de Miami, évoluant pour leur équipe de football américain en NCAA Division I FBS (Football Bowl Subdivision). Il y joue pendant quatre ans et se classe dans le top-10 des meilleurs courreurs universitaires au niveau national.
Après son passage à l'université, Gore est sélectionné par les 49ers de San Francisco lors du deuxième tour (56e choix global) de la draft de la NFL en 2005. Avec les 49ers, il devient un des meilleurs courreurs de l'histoire de la franchise, détenant plusieurs records. Il est également connu pour sa résilience et son style de jeu physique.
En 2012, Frank Gore signe un nouveau contrat record de cinq ans avec les 49ers, valant 37,5 millions de dollars. Cependant, à la fin de cette même année, il est échangé aux Colts d'Indianapolis en retour de la première choix de draft du sixième tour en 2015 et une somme de 8 millions de dollars.
En janvier 2016, il prolonge son contrat avec les Colts pour un an supplémentaire. En 2017, il signe une prolongation de contrat d'un an pour un montant de 4 millions de dollars, ce qui le lie à l'équipe jusqu'en 2018.
En 2021, Frank Gore est intronisé au Pro Football Hall of Fame de Canton, Ohio, comme membre de la promotion inaugurale du "Centennial Class". Cette distinction récompense les joueurs ayant fait preuve d'une excellence exceptionnelle sur le terrain pendant une période minimum de 25 ans.
Avec ses talents sur le terrain et son caractère déterminé, Frank Gore a acquis une grande notoriété dans le monde du football américain. Il est réputé pour sa loyauté envers les équipes qui lui ont donné confiance et il continue à poursuivre sa carrière dans la NFL avec succès.