Fils d'un menuisier, il a commencé à peindre en autodidacte vers l'âge de 15 ans. En 1892, grâce à une bourse accordée par la municipalité de Martigues, il part étudier la peinture à l'École des beaux-arts d'Aix-en-Provence.
En 1896, il obtient une bourse pour poursuivre ses études à Paris et se lie d'amitié avec Henri Matisse et André Derain, lesquels l'introduisent au mouvement fauve qui naît à cette époque.
En 1904, il obtient une bourse du gouvernement français pour aller étudier en Italie et y séjourne jusqu'en 1906. Il y réalise de nombreux tableaux, notamment des natures mortes et des paysages marins, marqués par l'influence des artistes italiens tels que Caravage et Giorgio de Chirico.
De retour en France, Omer-Granet se consacre à la peinture de nus féminins, ainsi qu'à la représentation de la Provence, région dont il est très attaché. Il se lie d'amitié avec des écrivains comme Paul Valéry et Jacques Copeau, qui lui font connaître les milieux littéraires parisiens.
En 1908, il participe à la première exposition du Salon des Indépendants où il présente plusieurs de ses tableaux. Il y rencontre André Gide, qui le décrit comme « un homme extraordinaire, un génie, un Dieu ».
Omer-Granet continue à exposer régulièrement jusqu'à sa mort en 1931. Sa carrière est marquée par une recherche constante de nouveaux moyens d'expression et une grande originalité dans les sujets qu'il choisit de représenter. Son œuvre comporte plus de 2000 peintures, dont des portraits, des natures mortes, des paysages et des nus.
Il est considéré comme l'un des maîtres de la peinture française de la première moitié du XXe siècle.