En 1984, il obtient son premier rôle important dans le film "Le Jardin des Brimborions" de Claude Barras et reçoit sa première nomination aux Césars. Puis, en 1986, il joue dans le film "Tchao Pantin" de Claude Berri qui connaîtra un grand succès au box-office.
En 1987, François Lenglet interprète son personnage le plus emblématique : celui de Max dans "Max et les Ferrailleurs" de Patrice Leconte, qui lui vaudra une deuxième nomination aux Césars. Cette même année, il partage l'affiche du film "Boulevard des Hussards" avec Gérard Depardieu et Jean-Paul Belmondo.
En 1989, François Lenglet reçoit le prix d'interprétation masculine au Festival de Cannes pour son rôle dans le film "Les Caprices de Marie" de Pierre Tchekhoff. Cet engagement avec le cinéma français continue tout au long des années 90 avec des films comme "La Vie rêvée des anges" (1991) d'Étienne Chatiliez, "Le Père Noël est une ordure" (1992) de Jean-Marie Poiré ou encore "Les Visiteurs" (1993) de Jean-Marie Poiré et Daniel Auteuil.
Au début des années 2000, François Lenglet se tourne vers la télévision et joue notamment dans les séries "Les Enfants du marais" (2005-2013) et "Victor" (2014). Il fait également une apparition remarquée au théâtre en 2009 dans la pièce "Ma vie en rose" de Pascal Loubière.
En 2017, François Lenglet revient sur le grand écran avec "Le Cordon" d'Étienne Chatiliez et "Les Fantômes d'Ismaël" d'Arnaud Desplechin. En 2018, il joue dans la comédie "Papa ou maman" de Martin Bourboulon, qui connaîtra un grand succès au box-office.
François Lenglet est considéré comme l'un des acteurs français les plus populaires de sa génération.