Il est né dans une famille de couleur et a été éduqué par les pères jésuites à Port-au-Prince avant de poursuivre ses études à Paris, où il obtient un doctorat en médecine en 1934. Il retourne ensuite en Haïti et y pratique la médecine tout en se lançant dans la politique.
Il est élu député du département du Sud en 1946 puis sénateur en 1950. C'est durant cette période qu'il établit une base électorale solide grâce à son charisme et à ses discours populistes. Il fonde également l'Organisation du Tout-Puissant Congrès National Haïtien (OTPCH), qui deviendra le Parti du Congrès National Haïtien (PCN) en 1968, parti politique haïtien qui domine la vie politique de 1957 à 1986.
Le 22 septembre 1957, il se proclame président de la République par intérim et est élu le 24 décembre 1957 pour un mandat de cinq ans. Son gouvernement s'est marqué par des répressions violentes contre l'opposition, les intellectuels et les dissidents, ainsi que par une nationalisation massive des entreprises étrangères et la mise en place d'un système politique autoritaire connu sous le nom de "Totokouan" (en haïtien : "tout pour tout").
En 1964, il est réélu avec près de 99% des suffrages exprimés et établit une nouvelle constitution qui permet la réélection indéfinie des présidents. Cette élection est largement considérée comme frauduleuse. Son fils Jean-Claude Duvalier, connu sous le nom de "Baby Doc", lui succède à sa mort en 1971 jusqu'en 1986.
Il est notamment accusé d'avoir créé et utilisé une milice privée, les Tontons Macoutes, pour réprimer l'opposition et maintenir son pouvoir. Son règne est également marqué par un déclin économique du pays et par la pauvreté généralisée des Haïtiens.
Il meurt le 21 avril 1971 à Port-au-Prince, laissant son fils Jean-Claude pour héritier de la présidence.