Francis Le est né et a grandi dans le Limbourg belge (provinces du Brabant flamand et du Limbourg), où il a été scolarisé au collège Saint-Nicolas de Tongres. Après son diplôme, il a commencé une carrière d'employé de banque à Hasselt avant de se lancer dans le monde de la comédie en 1986, à l'âge de 20 ans.
En 1987, il devient membre du groupe humoristique flamand "De Roovers", qui a connu un grand succès avec des spectacles tels que *Van Oranje tot Parelmoer* (de 1987 à 1990), *De Roovers op de Reis* (de 1988 à 1992) et *Gezegend moet iedereen zijn eigen lichaam hebben* (de 1994 à 1997).
En 1996, il a rejoint le groupe humoristique "De Strangers", avec lesquels il a monté des spectacles tels que *Wat een tocht* (de 1998 à 2000) et *Het leven is niets voor pussers* (de 2003 à 2005).
En 1998, il a débuté dans la série télévisée *De Lindenberg File*, qui a été un succès d'audience en Belgique et aux Pays-Bas. Le personnage de l'inspecteur Lindenberg qu'il incarnait était une parodie des inspecteurs de la télévision et du cinéma. La série a duré huit saisons, jusqu'en 2007.
En 2001, il a reçu le prix du meilleur acteur au Festival international du film d'humour de Knokke. En 2003, il a remporté le Gouden Kikker, l'un des plus importants prix humoristiques des Pays-Bas.
En 2012, il a joué dans la comédie musicale *De 7 Dwergen en de Magische Klok* au Théâtre du Vaudeville à Bruxelles, ainsi qu'à Amsterdam, Anvers et Gand. En 2013-2014, il est retourné sur scène avec le spectacle humoristique *Francis Le zingt De Witte*.
En 2015, il a fait une apparition dans la série télévisée française *Zone Blanche*, pour laquelle il a reçu le prix d'interprétation masculine au Festival de la fiction TV de Saint-Tropez.
Aujourd'hui, Francis Le continue sa carrière sur scène et à la télévision, avec des spectacles humoristiques et des rôles dans des séries télévisées flamandes et francophones.