Après des études à l'Académie des beaux-arts de Hanovre et un court passage à la faculté d'architecture technique de Dresde, Felix von Simson ouvre son propre cabinet d'architecte à Berlin en 1920. Il travaille dans les domaines de l'urbanisme, des bâtiments publics et des constructions résidentielles.
En tant qu'exponent de la Nouvelle Objectivité, Felix von Simson s'oppose à l'expressionnisme et au Jugendstil qui étaient alors dominants. Il défend une architecture simple et fonctionnelle, basée sur les principes d'économie et de précision. Son style est caractérisé par la sobriété des formes, le respect des matériaux utilisés, l'harmonie avec le contexte urbain, et la priorité donnée aux besoins fonctionnels du bâtiment plutôt qu'à une recherche esthétique.
Après la prise du pouvoir par les nazis en 1933, Felix von Simson est exclu de l'Académie des beaux-arts pour ses convictions démocrates et antifascistes. Il continue cependant à travailler comme architecte dans le secteur privé jusqu'en 1945.
Après la Seconde Guerre mondiale, Felix von Simson travaille à Berlin-Est en tant que planificateur urbain. Il participe à la reconstruction de Berlin et à la conception de nouvelles villes comme Marzahn et Erkner. Son projet le plus célèbre dans cette période est la reconstruction du centre-ville de Berlin, dont il fut l'un des principaux concepteurs.
Felix von Simson a également publié plusieurs ouvrages sur l'urbanisme et l'architecture, notamment "La ville des modernes" (1928), "L'Art d'une ville moderne" (1930) et "L'Urbanisme allemand après la guerre" (1946).
Felix von Simson a eu une grande influence sur l'architecture allemande de son temps, et sa pensée continue à inspirer les architectes et urbanistes actuels.