En 1953, Eva Marie Saint obtient son premier grand rôle au cinéma en jouant le personnage d'Ethel Vance dans le film *On the Waterfront*, réalisé par Elia Kazan et qui a obtenu plusieurs prix Oscar. Pour ce rôle, elle a été nominée pour l'Oscar de la meilleure actrice et a reçu un Golden Globe.
En 1956, Eva Marie Saint obtient le rôle principal dans le film *Exodus*, où elle interprète la sœur du personnage joué par Paul Newman. Le film est un succès critique et commercial, avec Eva Marie Saint saluée pour sa prestation. Parmi ses autres rôles notables figurent ceux de Mary Todd Lincoln dans le téléfilm *Abe Lincoln in Illinois* (1940), pour lequel elle a été nominée à l'Emmy Award, et celui d'une ancienne amoureuse du personnage interprété par Robert Redford dans le film *Le Grand Cooler* (1969).
Eva Marie Saint a également joué à la télévision dans plusieurs séries télévisées, dont *The Defenders*, *Columbo* et *La Loi de la jungle*. Elle est connue pour son rôle dans le téléfilm *The Gathering Storm*, où elle interprète l'épouse du personnage joué par Albert Finney. Pour ce rôle, elle a été nominée à l'Emmy Award et à la Golden Globe Award en 2003.
En 1955, Eva Marie Saint épouse Jeffrey Hayden, un réalisateur de télévision qui a notamment dirigé plusieurs épisodes d'*Alfred Hitchcock présente*. Le couple a eu deux enfants avant de se séparer en 1964.
Depuis son retrait des plateaux de tournage, Eva Marie Saint a continué à apparaître dans des documentaires et à donner des interviews sur sa carrière. Elle est membre honoraire du Screen Actors Guild et a été honorée pour ses contributions à l'industrie cinématographique. En 2018, elle a reçu le prix Dorothy and Charles Friedman pour les arts de la scène de la New Jersey Council on the Arts. Eva Marie Saint a également été distinguée comme « légende vivante » par la Bibliothèque du Congrès en 2013.