En 1956, il a obtenu son doctorat en droit et sa carrière politique s'est ensuite déroulée sur plusieurs décennies, au sein de laquelle il occupa divers postes importants à l'intérieur du Parti Socialiste. En 1974, il fut élu conseiller général dans les Pyrénées-Atlantiques et en 1983, il accéda au Sénat français.
En 1986, il fut nommé ministre de l'Équipement et du Logement dans le gouvernement socialiste de Jacques Chirac, fonction qu'il conserva jusqu'en 1988. Par la suite, il occupa diverses fonctions telles que le secrétaire général du Parti Socialiste (de 1988 à 1992) et la présidence de l'Assemblée nationale française (de 1988 à 1997).
En tant qu'homme politique, Jean-René Etchegaray s'est engagé dans diverses causes telles que le développement durable, la préservation de l'environnement et la lutte contre la pauvreté. Il est également connu pour son engagement en faveur des droits de l'homme, notamment au sein de l'Union internationale des associations de lutte contre le racisme et pour la défense des peuples (UILCAR).
En 1992, Jean-René Etchegaray fut un des candidats à la présidence de la République française. Son parcours politique et sa détermination lui valurent d'être considéré par beaucoup comme un leader charismatique du Parti Socialiste français.
Depuis son retrait de la vie politique active, Jean-René Etchegaray continue à être actif dans le monde associatif et les médias. Il est notamment président de l'Association nationale des maires de villes isolées (ANMVI) et collabore régulièrement avec diverses publications politiques françaises.
En 2015, il a reçu la Légion d'honneur pour ses services rendus à la France et à sa démocratie.