Il débute dans la bande dessinée en 1982 avec la série *Léonard*, publiée dans le magazine Métal Hurlant de l'éditeur Les Humanoïdes Associés. Sa carrière prend un tournant important lorsqu'il crée, en collaboration avec Jean-David Morvan, la série *Pollux* pour le même éditeur, en 1995. La série est publiée sous forme de comic books aux États-Unis par Oni Press et est traduite dans plusieurs pays.
En 2000, Druau commence une nouvelle collaboration avec Jean-David Morvan sur la série *Ikari*, qui raconte l'histoire d'un astronaute solitaire dans un univers post-apocalyptique. La série est publiée par Dargaud et compte actuellement six volumes.
En 2010, il crée une nouvelle série intitulée *L'Empire des Larmes*, qui met en scène un monde où les gens peuvent pleurer pour gagner de l'argent. La série est publiée par Delcourt et compte actuellement quatre volumes.
En 2017, il crée une nouvelle série avec Jean-David Morvan intitulée *Babel*, qui raconte l'histoire d'un monde où les langues ont disparu et où les gens se communicationnt grâce à des objets magiques. La série est publiée par Casterman.
Druau a également collaboré avec d'autres scénaristes, tels que Pierre Christin, Benjamin Lehner, Emmanuel Lepage, et Jean-Charles Kraehn. Il a également participé à des projets collectifs, notamment au volume 2 de la série *Fables* de Bill Willingham.
En plus de sa carrière de dessinateur de bande dessinée, Druau travaille comme illustrateur pour le théâtre et le cinéma. Il a également réalisé des illustrations pour des livres, notamment pour des versions françaises de livres d'auteurs tels que Ray Bradbury et Stephen King.
En 2019, il est élu à l'Académie des Beaux-Arts dans la chaire laissée vacante par Jean Giraud (alias Moebius), ce qui constitue un hommage au maître de la bande dessinée franco-belge.