Elle a commencé sa carrière de mannequin à l'âge de 14 ans après avoir été découverte par un agent de casting dans la rue. Elle a travaillé pour plusieurs grandes marques, telles que Chanel, Dolce & Gabbana et Louis Vuitton.
En 2006, elle a fait ses débuts cinématographiques dans le film "Jeux d'enfants" de Francis Veber, puis a obtenu des rôles réguliers dans plusieurs productions françaises telles que "Babylone" de Frédéric Schoendoerffer en 2008 et "La Ruse" de Jean-Paul Salomé en 2010.
En 2013, elle a joué l'un des rôles principaux dans la mini-série télévisée "Les Hommes de l'ombre" produite par Canal+ et diffusée sur Arte. Cela lui a valu un César de la meilleure actrice dans une série télévisée en 2014.
En 2016, elle a joué dans le film "Elle" de Paul Verhoeven, pour lequel elle a obtenu une nomination aux Césars et aux Globes de cristal dans la catégorie meilleure actrice. Elle a également participé à la série télévisée "The Young Pope", diffusée sur HBO, qui a été saluée par la critique.
En 2018, elle a joué l'un des rôles principaux dans le film "La Belle Époque" de Nicolas Bedos, pour lequel elle a obtenu une nomination aux Césars et aux Lumières dans la catégorie meilleure actrice.
En 2019, elle a joué dans le film "Tout simplement Noël" de Philippe de Chauveron, qui a connu un grand succès commercial. La même année, elle a joué dans la série télévisée "Le Bureau des Légendes", diffusée sur Arte et Netflix.
En 2021, elle a participé à la série télévisée "L'Île de l'Éléphant" produite par France Télévisions, pour laquelle elle a obtenu une nomination aux Césars dans la catégorie meilleure actrice.
Della Francesca Marcello est également engagée en faveur des droits des femmes et a pris part à plusieurs actions de sensibilisation à ce sujet.