Sa première apparition au grand écran remonte à 1956 avec *Du rififi chez les hommes* d'Auguste Dorléac et Jean-Pierre Melville, où il interprète un cambrioleur. Ce film sera le premier de nombreuses collaborations avec Claude Sautet.
Dans les années 1960, Belmondo joue dans plusieurs films importants de la Nouvelle Vague française, notamment *Breves vies d'une nuit d'été* de François Truffaut et *Pierrot le Fou* de Jean-Luc Godard. Son interprétation de Michel Poiccard dans *L'Aventure* de Louis Malle marque particulièrement les esprits, ce rôle lui valant le César d'honneur 2015.
Dans les années 1970, Belmondo participe à plusieurs adaptations cinématographiques de romans policiers de Georges Simenon sous la direction de Claude Lelouch et Costa-Gavras. Parmi ces films se trouvent *Un flic* (1972) et sa suite *Un papillon sur l'épaule* (1978).
Dans les années 1980, il est l'un des acteurs principaux de la comédie policière *Les Cannonball Run* de Hal Needham. Dans les années 1990, il apparaît dans *Le Pétomane*, une parodie de films d'action et de westerns sous la direction de Jean-Marie Poiré.
En 2003, Belmondo est nommé au Conseil supérieur de l'audiovisuel (CSA). En 2016, il reçoit le prix honorifique de la meilleure contribution à l'industrie du cinéma français lors des MTV Movie & TV Awards France.
En 2018, le Centre national de la cinématographie (CNC) lui décerne une bourse pour financer son prochain film, *Le Dernier de la liste*. Cependant, le projet n'aboutit pas.
Dans sa vie privée, Belmondo est marié à l'actrice et mannequin Bernardette Christensen de 1957 jusqu'à sa mort en 2013. Ils ont un fils, Alexandre, né en 1963.