Miller a commencé sa carrière d'acteur au théâtre en 2011, participant à des productions Off-Broadway. En 2013, il commence à publier des vidéos comiques sur YouTube sous le nom de "Zoolander Guy", qui se font connaître grâce à une parodie du film "Zoolander" et son personnage principal.
En 2014, Miller rejoint Twitter, où il acquiert une importante popularité en créant des blagues courtes et amusantes sur des thèmes variés. La même année, il décide de se lancer sur la plateforme Vine, qui était alors très populaire. Il crée des courts sketchs comiques, souvent de très courte durée, qui deviennent viraux et lui valent une large base de fans.
En 2016, Miller signe un contrat avec Comedy Central pour produire sa propre série télévisée, "David S. Pumpkins". La série est diffusée en octobre de la même année sur la chaîne et devient rapidement une icône Halloween.
En 2017, Miller joue le rôle principal dans le film "The Emoji Movie", qui est un échec critique mais rencontre un certain succès au box-office. Il continue ensuite à travailler sur divers projets cinématographiques et télévisés, ainsi que sur sa chaîne YouTube, où il publie régulièrement des vidéos comiques.
En 2019, Miller est invité pour la deuxième fois à hôte de l'émission "Saturday Night Live", après son apparition en tant qu'invité musical en 2016. Il participe également au casting du film "Ghostbusters: Afterlife" et joue dans la saison 5 de la série télévisée "Russian Doll".
En 2021, Miller est nominé pour un Primetime Emmy Award pour son rôle dans la série "Russian Doll". Il continue actuellement à travailler sur divers projets cinématographiques et télévisés.