Sa carrière sportive s'est déroulée sous l'égide de la catégorie T54 des athlètes handisport à partir de 2002. Diagnostic d'une maladie motoneuronale aiguë en 1998, il a été confiné dans un fauteuil roulant à partir de ce moment-là .
David Weir a commencé sa carrière sportive dans le football avant de passer à l'athlétisme en 2002. Il a remporté son premier titre international à la Coupe du monde IPC en 2006, où il a décroché une médaille d'or sur 800 mètres. La même année, il a également gagné un titre mondial aux championnats d'athlétisme en salle IPC.
En 2008, David Weir s'est qualifié pour ses premiers Jeux paralympiques à Pékin, où il a remporté quatre médailles, dont trois d'or sur 1 500 mètres, 5 000 mètres et le relais 4 × 400 mètres. Il a également gagné une médaille de bronze sur 800 mètres.
Il a remporté quatre médailles d'or aux Jeux paralympiques de Londres en 2012, sur 800 mètres, 1 500 mètres, 5 000 mètres et le relais 4 × 400 mètres. Il a également remporté une médaille d'argent sur le marathon.
En 2016 à Rio de Janeiro, il a remporté deux médailles d'or sur le 5 000 mètres et le relais 4 × 400 mètres. Il a également remporté une médaille de bronze sur le marathon.
En 2017, à Londres, il a remporté son dernier titre mondial sur le 800 mètres aux championnats du monde d'athlétisme handisport.
David Weir est reconnu comme un des athlètes paralympiques les plus titrés de tous les temps et est également considéré comme l'un des meilleurs coureurs sur piste dans la catégorie T54. Il a été nommé membre de l'Ordre de l'Empire britannique en 2013 pour services rendus à l'athlétisme handisport.