Diplômé du Trinity College de Dublin, il a commencé sa carrière politique à la Chambre des communes du Royaume-Uni avant d'être élu au Parlement européen en 1979. De retour en Irlande du Nord, il a été élu député de North Antrim en 1983 et a été choisi pour occuper le poste de leader du Parti unioniste d'Irlande du Nord en 1995.
En tant que chef des unionistes, Trimble a négocié avec John Hume, chef du Sinn Féin, lors des accords de paix du Vendredi saint en 1998. Il a ensuite accepté d'être Premier ministre d'Irlande du Nord et de partager le pouvoir avec Gerry Adams, qui occupait à l'époque la fonction de vice-premier ministre.
Malgré les accords conclus en 1998, les tensions persistaient entre les unionistes et les nationalistes irlandais et Trimble a été confronté à plusieurs échelons au blocage de l'implémentation de l'accord. En 1999, il a accepté que le Sinn Féin soit admis dans le gouvernement nord-irlandais en attendant que les anciennes organisations paramilitiaires du groupe soient démilitarisées. Cela a abouti à la désignation de Trimble pour le prix Nobel de la paix en 1998, partagé avec John Hume.
En 2001, les tensions entre les unionistes et les nationalistes ont culminé en une crise politique qui a conduit à la suspension du gouvernement nord-irlandais par le Royaume-Uni. Trimble a démissionné de son poste de chef des unionistes en 2005, après que la Cour suprême britannique a confirmé que l'accord de paix devait être appliqué sans préconditions et qu'aucun groupe ne pouvait bloquer l'implémentation de l'accord.
David Trimble est également un auteur éminent sur les questions irlandaises et nord-irlandaises et a publié plusieurs livres sur le sujet, notamment "The Unity of Ireland: The Problem and its Background" en 1976 et "The Northern Ireland Question: A Documentary History" en 2003. Il est également professeur de droit à l'Université Queen's de Belfast.