Il commence sa carrière professionnelle en 1996 avec l'AS Nancy-Lorraine. En 1997, il est transféré à l'AS Monaco où il remporte la Coupe de France en 1998 puis la Ligue des Champions en 2004.
En 2000, David Trezeguet rejoint le FC Barcelone mais il ne trouve pas sa place et retourne à Monaco en prêt pour la saison 2001-2002. Il s'affirme comme un buteur efficace au sein de l'équipe monégasque, marquant notamment dix-sept buts lors de cette saison.
En juillet 2003, David Trezeguet signe à l'Atlético Madrid pour un montant estimé à 19 millions d'euros. Il est alors considéré comme le transfert le plus cher de l'histoire du club. Là -bas, il forme une redoutable paire d'attaquants avec Fernando Torres.
En janvier 2007, David Trezeguet rejoint l'Inter Milan pour 16 millions d'euros et devient le premier joueur argentin à évoluer dans ce club. Il y reste trois saisons avant de retourner en France en 2010, signant à l'Olympique lyonnais.
Au niveau international, David Trezeguet a porté les couleurs de la sélection argentine jusqu'en 1998 puis il a décidé de jouer pour la France en 2003. Il est ainsi devenu le premier joueur à avoir participé à la Coupe du monde avec deux équipes différentes (en 1998 avec l'Argentine et en 2006 avec la France).
En 2006, David Trezeguet est un des artisans de la victoire française à la Coupe du Monde qui s'est tenue en Allemagne. Il marque notamment le but du 1-0 contre la Suède lors du huitième de finale et celui du 3-1 contre l'Italie lors de la finale.
David Trezeguet a remporté plusieurs titres dans sa carrière, dont deux Ligue des Champions (en 1998 avec Monaco et en 2004 avec Barcelone), une Coupe intercontinentale (en 1997 avec Monaco), quatre Coupes de France (en 1997, 1998, 2003 et 2005) et une Ligue des champions d'Europe espoirs (en 2002).
Il a également été élu footballeur argentin de l'année en 1998 et 2004 et français de l'année par le magazine *France Football* en 2006.