David Letterman est né dans une famille modeste. Son père était un policier et sa mère une employée d'hôpital. Il suit des études au high school de Broad Ripple (en) à Indianapolis, où il se passionne pour la radio. À 16 ans, il obtient son premier emploi en tant qu'annonceur radiophonique et disc-jockey.
Après des études à l'université Ball State de Muncie, dans l'Indiana, David Letterman commence sa carrière télévisuelle à la station WLWI de Lafayette en 1969. En 1975, il rejoint ABC où il anime une émission hebdomadaire intitulée *The Bleacher Report* et produite par Bill Carter (en).
En 1980, il obtient le poste d'animateur de l'émission *American Bandstand*, diffusée sur ABC. Cependant, sa carrière prend un tournant décisif en 1982 lorsqu'il succède à Johnny Carson dans l'émission *Late Night with David Letterman* sur NBC.
En 1993, il quitte NBC pour animer *The Late Show with David Letterman*, sur CBS. Sa dernière émission a été diffusée le 20 mai 2015. Au cours de sa carrière, David Letterman a reçu plusieurs récompenses, dont huit Emmy Awards et une récompense de la Writers Guild of America (en).
En dehors de sa carrière télévisuelle, David Letterman est un grand philanthrope. Il a notamment fait un don important pour la construction du Indianapolis Motor Speedway Hall of Fame Museum. Il s'est également impliqué dans des activités humanitaires, notamment en soutien aux victimes des attentats du 11 septembre 2001 et à la reconstruction de l'Indiana Memorial Union.
David Letterman est un grand fan de la musique et a invité de nombreux artistes dans son émission. Il est également connu pour sa passion pour les voitures, notamment pour celles produites par la marque Mercedes-Benz.
En 2017, David Letterman sort une série documentaire sur Netflix intitulée *My Next Guest Needs No Introduction with David Letterman*, dans laquelle il interviewle des célébrités et des personnalités politiques.