Après des études à Harvard, il décide de s'orienter vers l'art et l'ingénierie. Il entre au service de la milice continentale en 1775 comme officier et ingénieur. Son premier travail connu est la réalisation d'un modèle en argile du fort Ticonderoga, qu'il envoie à George Washington pour le convaincre de l'importance stratégique de ce site.
En 1776, il réalise un buste de Benjamin Franklin et, en 1783, il est chargé de dessiner les plans du Capitole américain à Philadelphie (ce qui n'est pas finalement réalisé). En 1792, il travaille pour le Congrès des États-Unis sur les projets d'ingénierie liés aux canaux et à la construction de bâtiments.
En tant que sculpteur, ses principales œuvres sont la statue du général Horatio Gates au Capitole des États-Unis (1789) et la statue équestre du général Marquis de Lafayette (1795). Enfin, il est l'auteur du projet d'architecture pour le monument de Washington, réalisé par Thomas Ustick Walter.
En tant qu'ingénieur militaire, Humphreys a contribué à la défense de Philadelphie en 1777 et il a été responsable de l'approvisionnement logistique de l'armée continentale lors de la campagne du sud en 1780-1781.
David Humphreys est un des premiers artisans américains à s'installer à Paris et il y séjourne de 1787 à 1793 pour y étudier l'art et rencontrer les principaux artistes de l'époque. Il a également été le secrétaire particulier du Marquis de Lafayette en France de 1786 à 1788, ainsi que son représentant aux négociations de la paix avec la Grande-Bretagne et le royaume d'Espagne.
David Humphreys a été un acteur important de la vie culturelle des États-Unis au tournant du XVIIIe siècle. Son œuvre et sa carrière révèlent une grande polyvalence ainsi qu'une importante influence de son passage en France sur ses travaux.