Diplômé de l'Université d'Aberystwyth, Kelly est devenu un ingénieur électricien et un chercheur en informatique. Il a travaillé pour le Laboratoire national britannique (CCLRC) à Londres où il a commencé à développer les concepts de la World Wide Web dans les années 1980.
En 1989, il est devenu le chercheur principal du CERN (Organisation européenne pour la recherche nucléaire), basée à Genève en Suisse, où il a continué son travail sur le projet de World Wide Web. Le 6 août 1991, il a mis en ligne le premier serveur web et le premier navigateur web (Mosaic).
En reconnaissance de ses contributions à la technologie, David E. Kelly a reçu de nombreux prix et distinctions, notamment le prix Turing, considéré comme le plus grand prix informatique du monde, en 2001. Il était également membre de la Royal Society, la plus haute distinction académique britannique.
Kelly a quitté CERN en 1993 et est devenu professeur à l'Université de Southampton en Angleterre, où il a continué à travailler sur des projets liés à la World Wide Web et aux technologies Internet. En 2008, il a cofondé le Startup Accelerator de l'université, appelé SETsquared, qui aide les entrepreneurs à développer leurs idées en faisant de Southampton un lieu d'innovation actif et dynamique.
Kelly a été nommé Commandeur de l'Ordre de l'Empire britannique (CBE) pour ses services à la technologie et aux sciences en 2003. Il est décédé en août 2019 à l'âge de 69 ans, après avoir été trouvé inconscient dans un jardin de sa maison. Sa mort a suscité beaucoup d'émotions et de regrets dans le monde entier car il est considéré comme l'un des inventeurs les plus importants du Web moderne.