Avant de se consacrer à la politique, David Axelrod a travaillé comme journaliste à la station de radio WBBM et à la chaîne de télévision CBS. En tant que journaliste, il a notamment couvert les élections de 1976 et la campagne présidentielle de Jimmy Carter.
Au cours des années suivantes, David Axelrod a occupé divers postes au sein du Parti démocrate à Chicago, dont celui de directeur exécutif de la campagne électorale pour le maire de Chicago Richard M. Daley en 1983 et 1987. En 1984, il a fondé avec David Plouffe l'agence de relations publiques AKPD Message and Media.
En 2006, David Axelrod est retourné dans le monde politique en devenant conseiller du sénateur Barack Obama pour sa campagne électorale au Sénat des États-Unis. Quatre ans plus tard, il rejoint l'équipe de campagne présidentielle d'Obama et joue un rôle clé dans la victoire du candidat démocrate à l'élection présidentielle américaine de 2008.
En tant que conseiller du président Obama, David Axelrod a été impliqué dans des questions telles que le recours aux nouvelles technologies pour communiquer avec les électeurs et la stratégie de campagne électorale à l'échelle nationale. Il a également joué un rôle clé dans la gestion des crises telles que la crise financière de 2008, l'affaire Benghazi et le scandale de l'IRS envers les organisations politiques conservatrices.
Après avoir quitté son poste à la Maison Blanche, David Axelrod est retourné à Chicago pour continuer sa carrière de journaliste. Il travaille actuellement comme commentateur politique pour la chaîne CNN et est professeur associé de communication politique à l'Université de Chicago.