Née dans la région du Middlesex, elle a passé sa jeunesse à Londres où elle travaillait comme apprentie marchande. Elle était aussi connue pour être une brodeuse de qualité exceptionnelle, et ses créations étaient appréciées par les nobles locaux.
En 1704, elle épouse le marchand Robert Defoe avec qui elle eut sept enfants, dont seuls trois survécurent jusqu'à l'âge adulte. Plus tard dans sa vie, elle est devenue veuve et a dû gérer la succession de son mari.
En 1705, elle a écrit *The True-Born Englishman*, un pamphlet politique où elle attaque les réfugiés huguenots qui avaient fui la France et s'étaient installés en Angleterre. L'ouvrage contribua à amener des tensions entre Huguenots et les populations anglaises à l'époque.
En 1719, elle publie *Robinson Crusoé*, qui est un roman d'aventures basé sur des récits de marins naufragés dans des îles du Pacifique. Le livre a été un grand succès et a fait de son auteur une personnalité connue en Angleterre.
En 1722, elle publie *Robertsonade*, qui relate les aventures d'une jeune femme, Clarissa Harlowe, élevée dans un manoir rural par sa mère, et dont la vie est bouleversée quand son père l'envoie à Londres pour y trouver un mari. L'œuvre est considérée comme le premier roman anglais et a eu un impact important sur la littérature romanesque britannique.
En plus de ses œuvres littéraires, Defoe était également connue pour son activité journalistique. Elle écrivait des articles pour divers journaux et publications, traitant de sujets politiques, sociaux et économiques. Elle s'intéressait particulièrement à la question de la pauvreté en Angleterre et tenta de proposer des solutions aux problèmes que provoquait la misère.
Elle est décédée le 14 avril 1731 à Londres, à l'âge de 34 ans. Ses œuvres ont été largement louées par ses contemporains et sont encore luess et étudiées aujourd'hui. Elle reste une figure importante dans l'histoire de la littérature anglaise et a contribué à l'emancipation des femmes en tant qu'écrivaines.