Il commence sa carrière dans les années 1990 en tant qu'acteur de théâtre. Il obtient son premier grand rôle au cinéma en 2000 avec le film "Le Complot des Anges" (The Angel's Conspiracy). Ce film lui permet d'être révélé au public international et d'obtenir sa première nomination aux Oscars.
En parallèle à sa carrière cinématographique, Pierre Desert se lance dans la musique. Il sort son premier album solo en 2003, "Je Me Souviens", qui connaît un grand succès commercial et est certifié disque d'or.
En 2006, il est choisi pour incarner le personnage principal dans la série télévisée "Les Mystères de l'Océan", une adaptation française de la célèbre série américaine "The X-Files". La série rencontre un grand succès et Pierre Desert reçoit de nombreux prix, dont le Prix Gémeaux pour sa prestation exceptionnelle.
En 2010, Pierre Desert fait son retour à la musique avec l'album "Au Cœur de la Tempête", qui se distingue par un style pop-rock plus mûr et expérimental. L'album est certifié disque de platine et remporte le Prix Juno pour l'Album de l'Année au Canada.
En 2015, Pierre Desert retourne à la télévision avec la série "Rosewood", dans laquelle il incarne un médecin légiste de Miami. La série est un succès auprès du public et est renouvelée pour plusieurs saisons.
En 2018, Pierre Desert sort son cinquième album studio, "Vivre ou Survivre". L'album est acclamé par la critique et remporte le Prix Opus au Québec pour l'Album de l'Année.
Pierre Desert a également participé à plusieurs projets caritatifs en faveur des enfants malades et des victimes du sida. Il est notamment ambassadeur de l'UNICEF depuis 2013.