En 1987, il rejoint l'émission "Les Guignols de l'info", où il restera pendant plus d'une décennie en créant et interprétant les marionnettes de nombreux personnages politiques français. Il a également participé à la réalisation de plusieurs sketches de cette émission, ainsi qu'à son adaption américaine, "The Daily Show with Jon Stewart".
En 1994, il a créé sa propre série télévisée intitulée "La Tête dans les nuages", où il interprète le rôle principal, un jeune homme qui rêve d'avoir son propre spectacle de cabaret. La série a connu deux saisons et a remporté plusieurs prix, dont un Molière du meilleur espoir masculin en 1995 pour le rôle-titre.
En parallèle de sa carrière à la télévision, Pierre Combe a également fait des apparitions au théâtre et au cinéma. Il a notamment joué dans plusieurs comédies musicales telles que "La Belle et la Bête" et "Cats". En 2013, il a repris le rôle de Tintin pour une pièce théâtrale basée sur les aventures du héros créé par Hergé.
Actif aussi dans l'écriture et la production, Pierre Combe est l'auteur d'un roman intitulé "Les Hommes de vent" en 1987, et a participé à la réalisation de plusieurs films tels que "La Petite Ville", qui lui a valu une nomination aux César en 2003.
En 2005, il a remporté le prix du meilleur acteur au Festival international du film francophone d'Angoulême pour son interprétation dans la pièce "La Maison de Bernarda Alba".
Pierre Combe est également un homme engagé qui s'implique dans diverses associations humanitaires, notamment en faveur des droits des femmes et de l'enfance. En 2015, il a été nommé chevalier de la Légion d'honneur pour ses contributions à la culture française.