Après des études secondaires à l'école professionnelle de Mulhouse, Clement Guillaume a choisi de se consacrer au théâtre et à la comédie improvisée dès son plus jeune âge. Il fréquente ensuite l'École nationale supérieure des arts et techniques du théâtre (ENSATT) de Villeurbanne, près de Lyon, où il rencontre son compatriote et futur partenaire comique Thomas Ngijol.
En 2007, il remporte le Concours national de la comédie improvisée organisé par Canal+, ce qui lui permet d'intégrer l'émission *Le Criquette Show* sur Canal+, où il apparaît pour la première fois à la télévision. Par la suite, il apparaît dans plusieurs autres émissions télévisées telles que *Boulevard du Crime*, *Le Grand Journal* et *On n'est pas couché*.
En 2013, Clement Guillaume participe à la comédie musicale *Star Academy* sur TF1, où il fait une brillante performance en tant qu'acteur principal de la pièce. Cette même année, il obtient le rôle principal dans la série télévisée *Tandem* aux côtés de sa partenaire et compatriote Isabelle Mergault, avec qui il a travaillé régulièrement depuis son début à la télévision.
En 2018, il crée, co-écrit et interprète sa première comédie musicale *Tout le monde s'en va*, une parodie de l'univers de la comédie musicale française, qui obtient un grand succès auprès du public. Il fait également son premier long métrage en 2019 avec *Le Bonheur est dans le pré* de Marie-Sophie Chambon, au côté d'Isabelle Nanty.
Depuis ses débuts à la télévision et sur scène, Clement Guillaume a toujours été reconnu pour son humour acide et sa faculté à s'adapter à différents styles de comédie. Il est l'auteur de plusieurs livres humoristiques, dont *Casanova ou les aventures d'un gars qui n'en pouvait plus* (2011) et *Mes parents, mes frères et moi* (2013), ainsi que de nombreux sketches télévisés. Il est également l'auteur et interprète de plusieurs chansons humoristiques, dont "Le Téléphone", "Les Hommes sont des canards" et "La Chanson des flics".
En 2019, Clement Guillaume a été nominé pour le Molière du spectacle musical pour *Tout le monde s'en va*. Il a également reçu une nomination au Festival de Cannes pour son film *Le Bonheur est dans le pré* en 2019.