Née à Milwaukee dans le Wisconsin aux États-Unis, Clara est la sœur jumelle de l'illustratrice Irma Leyendecker. Elle a étudié au Milwaukee Art Institute et à l'Académie Beaux Arts de Chicago. En 1907, elle déménage pour travailler à New York où elle se lie d'amitié avec les caricaturistes Joseph Pulitzer Jr. et Louis Ritter, qui ont un grand impact sur son travail.
Clara a commencé sa carrière en tant que dessinatrice de costumes et de décors pour des pièces de théâtre. Elle a également travaillé comme illustratrice pour des magazines tels que The Saturday Evening Post, Harper's Bazaar et Collier's Weekly. En 1912, elle publie son premier dessin de caricature dans le magazine Life, ce qui marque le début de sa carrière de caricaturiste.
Pendant les années 1920 et 1930, Clara a été très prolifique et a créé des milliers de caricatures de célébrités de l'époque, tels que Charlie Chaplin, Al Jolson, Amelia Earhart et Douglas Fairbanks Jr. Sa réputation était telle que les gens se demandaient si une personne célèbre était dessinée par Clara Leyendecker ou non.
Clara a également créé des caricatures politiques, dont certaines étaient très controversées pour l'époque. Elle a été critiquée pour ses dessins satiriques de Franklin D. Roosevelt, mais elle a continué à les produire tout au long de sa vie.
En 1960, Clara Leyendecker publie son autobiographie, "The Lighter Side of Life", dans laquelle elle relate ses expériences et ses impressions sur le monde de la caricature. Elle a également travaillé pour la campagne de Roosevelt en 1944, en créant des dessins humoristiques destinés à soutenir sa réélection en tant que président des États-Unis.
Clara Leyendecker est décédée en 1968 à l'âge de 82 ans. Elle a laissé une héritage important dans le domaine de la caricature et de l'illustration, ayant influencé plusieurs générations d'artistes. Ses dessins sont toujours considérés comme des exemples de qualité exceptionnelle dans le domaine de la caricature.