Il commença sa carrière comme fonctionnaire des finances, occupant divers postes importants sous les ministres des Finances Maurepas et Turgot. En 1763, il fut nommé intendant de la généralité de Lille, puis, en 1769, intendant général des finances pour le Languedoc.
En 1783, Calonne devint contrôleur général des Finances, c'est-à -dire le secrétaire perpétuel du Conseil des Finances, et enfin ministre des Finances l'année suivante. C'est à partir de cette fonction qu'il effectua les réformes importantes qui ont marqué son administration.
Il tenta notamment d'obtenir une révision générale du système fiscal qui faisait peser une charge disproportionnée sur les classes laborieuses, et introduisit la taxe sur le sel, ainsi qu'une série de mesures destinées à augmenter les revenus de l'État. Cependant, ses réformes n'étaient pas populaires, car elles impliquaient des élections aux États généraux, une assemblée qui n'avait pas été convoquée depuis longtemps. Enfin, en 1787, Louis XVI accepta les demandes des parlements de ne pas approuver un nouvel impôt sans l'accord des États généraux.
Calonne fut remplacé comme ministre des Finances en mai 1787 et arrêté par la police le mois suivant. Il fut condamné à mort, mais grâce à la protection de Mirabeau, il ne fut que bannis du royaume. Cependant, il réapparut en France l'année suivante et participa à la défense des positions royalistes lors de la Révolution française. Il mourut à Paris en 1795.
Charles Alexandre de Calonne reste un personnage controversé dans l'histoire française, mais il est reconnu pour avoir effectué des réformes importantes qui ont contribué à mettre au jour les défauts du système fiscal français avant la Révolution française.