Après des études de lettres modernes à la faculté de Droit de l'Université de Lille, Jean-François Blok commence sa carrière dans le théâtre en 1978, à l'École supérieure d'art dramatique de Bruxelles. En 1982, il rejoint Pierre-Richard et Richard pour former le trio humoristique Pierre-Richard-Blok. Leur émission télévisée *Les Guignols de l'info*, diffusée sur Canal+, est lancée en 1984.
En 1990, ils crée la troupe *La Bodega* qui réunit des humoristes comme Michèle Laroque, Élisabeth Margoni et Pierre-Richard. La même année, Jean-François Blok remporte le César du meilleur espoir masculin pour son rôle dans le film *Les Mômes de la cloche*.
Après la dissolution de La Bodega en 1993, Jean-François Blok poursuit une carrière solo. Il devient l'un des acteurs les plus populaires de la télévision française avec des émissions telles que *Le Grand Journal* sur Canal+ ou encore *L'Heure bleue* sur France 2.
En 2014, il rejoint la chaîne Arte pour présenter l'émission *C'est pas sorcier*, aux côtés de Michèle Laroque et Élisabeth Margoni. Depuis 2018, il joue dans la série télévisée *Les Bracelets rouges* sur France 2.
En parallèle de sa carrière d'acteur et d'humoriste, Jean-François Blok est impliqué dans plusieurs actions caritatives. Il est ainsi le parrain d'une association pour les personnes atteintes de sclérose en plaques (Association française contre les myélopathies).
Au total, la carrière de Jean-François Blok est marquée par plus de 30 ans de présence sur les écrans et scènes françaises, une multitude de rôles dans des films ou séries télévisées, ainsi que par son engagement pour des causes humanitaires.