Elle a débuté sa carrière d'actrice en 1977 dans la série télévisée *The Bionic Woman*. Par la suite, elle a participé à des séries telles que *Happy Days* (1980), *La Croisière s'amuse* (1981-1982) et *Fantôme à venir* (1984).
En 1987, elle a obtenu un rôle récurrent dans la série télévisée *MacGyver*, où elle interprète le personnage de Peggy Fleming pendant quatre saisons. Cette même année, elle a joué dans l'adaptation cinématographique de *L'Œil du témoin* (1987), avec Bruce Willis et Cybill Shepherd.
Dans les années 1990, Betsy Randle a continué à apparaître dans plusieurs séries télévisées telles que *Les Anges de la nuit* (1992) et *New York Police Judiciaire* (1993). Elle a également joué dans le film pour la télévision *Sécurité nationale* (1994), avec James Garner.
En 1997, elle a repris son rôle de Peggy Fleming dans le téléfilm *MacGyver: Lost Treasure of Atlantis*. Cette même année, elle est apparue dans la série télévisée *The Practice* et a joué dans le film *The Rock* (1996), avec Nicolas Cage et Sean Connery.
Dans les années 2000, Betsy Randle a continué à apparaître dans plusieurs séries télévisées telles que *Boston Justice*, *New York, section criminelle* et *La Loi de Los Angeles*. Elle a également joué dans le film *Le Cri du requin 3* (2002), avec Samuel L. Jackson et Cuba Gooding Jr.
En 2017, elle a repris son rôle de Peggy Fleming pour la dernière fois dans le téléfilm *MacGyver: The Lost City*. Elle est également apparue dans les séries télévisées *Sleepy Hollow* et *Good Witch*.
Betsy Randle est actuellement en activité et continue à apparaître dans des productions pour la télévision.