Il a grandi dans une famille de musiciens et a commencé la danse à l'âge de huit ans. Il rejoint ensuite l'École nationale de danse de Lyon où il est formé par Philippe Blancher et Claude Bessy.
En 1997, Millepied intègre le New York City Ballet (NYCB), dirigé alors par Peter Martins, où il reste jusqu'en 2006. Durant cette période, il danse notamment dans des ballets de chorégraphes tels que Jerome Robbins, William Forsythe et Christopher Wheeldon.
En 2007, Millepied est nommé soliste principal à la compagnie de San Francisco Ballet (SFB) sous la direction de Helgi Tomasson, avec lequel il travaille de nouveau en tant que chorégraphe. Parmi ses créations pour SFB figurent *Kairos* (2007), *Rubies Variation I* (2008), *La Morsure du Serpent* (2010) et *Wings of Wax* (2012).
En 2009, il crée la chorégraphie de *Symphony #4 Solo for Two Pianos*, qui sera repris par le New York City Ballet, avec comme interprètes Natalia Osipova et Sarah Lamb. Cette même année, il est sollicité pour créer un nouveau ballet intitulé *Certitude* pour les Vacances des anges de la Paris Opera Ballet.
En 2011, Millepied devient premier danseur étoile à l'American Ballet Theatre (ABT), où il est le partenaire de ballerine principale Misty Copeland. Cette année-là , il crée également *Rubies* pour le NYCB avec comme interprète principal Wendy Whelan.
En 2012, Millepied est nommé directeur artistique du Paris Opera Ballet, et il met en place un nouveau ballet sur le thème de l'amour et de la mort, intitulé *Faun*, dont les créations pour les Vacances des anges sont considérées comme une réussite.
En 2013, Millepied crée la chorégraphie du clip de la chanson *Reflektor* du groupe Arcade Fire. La même année, il quitte son poste au Paris Opera Ballet pour devenir le directeur artistique associé de l'American Ballet Theatre (ABT).
En 2015, Millepied est nommé membre élu de la classe des arts à l'Académie américaine des arts et des lettres. La même année, il crée *Chroma* pour le New York City Ballet avec comme interprète principal Taylor Stanley.
En 2017, Millepied devient directeur artistique de l'American Ballet Theatre (ABT), devenant ainsi le premier chorégraphe à accéder à ce poste depuis la création de la compagnie en 1940. Cette année-là , il crée également *Le Carnaval des revêpres* pour les Vacances des anges, dont l'intrigue se déroule dans un monde imaginaire où les morts vivent en paix avec les vivants.
En 2018, Millepied quitte son poste de directeur artistique associé à l'American Ballet Theatre (ABT) pour devenir le directeur général et artistique du San Francisco Ballet (SFB). Cette année-là , il crée également *L'Étranger* pour les Vacances des anges, qui explore les émotions complexes d'un couple à la suite d'une rupture.
En 2019, Millepied présente sa dernière création pour les Vacances des anges, *Le Voyage*, qui explore le thème de l'exploration spatiale et du voyage vers l'inconnu. Cette même année, il crée également une nouvelle production de *Cendrillon* à l'American Ballet Theatre (ABT).
Au fil des ans, Millepied a reçu de nombreux prix et distinctions pour sa contribution à la danse. Il est notamment récipiendaire du Prix Benois de la Danse en 2013, du Prix Étoile de verre en 2015 et du Prix Nijinski en 2018.