Avant sa carrière politique, Johnson a enseigné dans un collège texan et a été professeur d'éducation spéciale. En 1948, il est élu au Sénat pour représenter le Texas. Au cours de ses deux mandats, il a été un ardent défenseur des politiques libérales du président démocrate Franklin D. Roosevelt et a aidé à la création de plusieurs programmes sociaux tels que l'Assurance-maladie, les programmes d'assistance aux travailleurs et le programme national de logements à faible coût (FHA).
En 1960, Johnson est sélectionné comme colistier du candidat démocrate à la présidence, John F. Kennedy. Le tandem Kennedy-Johnson est élu au pouvoir en novembre de la même année. Au début de l'administration Kennedy-Johnson, Johnson occupe le poste de vice-président des États-Unis et jouit d'une grande influence dans les affaires gouvernementales.
En 1963, John F. Kennedy est assassiné à Dallas (Texas) et Johnson lui succède à la présidence. Il poursuit l'agenda politique de Kennedy en termes d'affaires étrangères, mais il met également son attention sur les problèmes sociaux internes aux États-Unis, notamment la lutte contre la pauvreté et le racisme. Il a été particulièrement actif dans la mise en œuvre des programmes de guerre contre la pauvreté (War on Poverty) qui ont entraîné la création de la Corporation pour les services volontaires (VISTA), du Bureau fédéral d'emploi (JOBS) et du programme alimentaire pour les enfants à faible revenu (CACFP).
En 1964, Johnson est réélu avec une majorité historique de 61 % des suffrages. Il est le premier président démocrate à être réélu depuis Franklin D. Roosevelt en 1936. Au cours de son deuxième mandat, Johnson mène les États-Unis dans la guerre du Vietnam et fait face à des protestations massives contre cette guerre, notamment sur les campus universitaires.
En 1968, Johnson annonce qu'il ne se représentera pas pour un troisième mandat en raison de l'opposition croissante au conflit du Vietnam et de la dégradation des relations avec le Congrès. Il quitte donc la présidence à la fin de son mandat en 1969.
Lyndon Baines Johnson est décédé le 22 janvier 1973 à San Antonio (Texas) d'une crise cardiaque. Il est enterré au cimetière national des États-Unis à Austin (Texas). Son administration a été marquée par une croissance économique, un progrès social important et un engagement dans la guerre du Vietnam qui reste un sujet controversé.