Dans sa jeunesse, Amanda Palmer a appris le piano et s'est intéressée très tôt à la musique en suivant des cours de composition. Elle a grandi dans une famille musicale et a été éduquée par son père, un pianiste classique, qui lui a transmis sa passion pour la musique.
Après avoir terminé ses études secondaires, elle est admise à l'université Yale où elle a rejoint le chœur de l'établissement et a poursuivi des études en musique. Cependant, elle n'a pas obtenu son diplôme car elle a quitté l'université pendant ses dernières années pour se consacrer pleinement à sa carrière musicale.
En 2003, Amanda Palmer et son compagnon Brian Viglione ont fondé le groupe The Dresden Dolls. Cette formation de rock alternative est connue pour ses textes sombres et mélancoliques et ses performances spectaculaires qui mêlent théâtre cabaret, musique et danse. Le groupe a sorti deux albums studio avant de se séparer en 2008.
En parallèle à son activité avec The Dresden Dolls, Amanda Palmer a commencé à construire sa carrière solo grâce à ses performances live et à la diffusion de ses chansons sur Internet. Elle est connue pour son engagement envers le mouvement artistique "DIY" (Do It Yourself) qui milite pour l'autonomie des artistes dans la création de leur œuvre et leur diffusion.
En 2012, Amanda Palmer a sorti un album studio intitulé "Theatre Is Evil". Ce disque est produit par le célèbre producteur T Bone Burnett et est considéré comme l'un des meilleurs albums de l'année.
En plus de sa carrière musicale, Amanda Palmer est connue pour son activisme culturel et social. Elle est engagée dans la défense des droits des artistes et du mouvement de solidarité avec les migrants. Elle est également une partisane active de la campagne "Kickstarter" qui permet aux artistes d'obtenir des financements pour leur travail.
En 2013, Amanda Palmer a épousé le physicien et astronaute Neil deGrasse Tyson et vit actuellement à New York. Elle continue de tourner en solo et de produire de la musique mais également d'entreprendre des projets artistiques plus expérimentaux qui s'inspirent de la performance live, du théâtre cabaret et de l'art visuel.